무로마치 시대에는 오시마 반도의 남단에 야마토인이 도난 12관을 축조해 거주지(야마토지)를 마련했다. 전란을 피해 이주하는 사람이 증가하면서 현지의 아이누와의 사이에 대립이 일어났다. 그 결과 1457년에 일어난 코샤마인 봉기로 다케다 노부히로가 아이누의 지도자 코샤마인을 죽여 야마토의 승리를 결정했다. 노부히로는 가키자키 씨를 계승했고 그 자손은 후에 마쓰마에 씨를 자칭해 대대로 에조치의 남부에 지배권을 구축했다(마쓰마에 번).
마쓰마에 번의 경제 기반은 아이누와의 교역에 있었다. 아즈치모모야마 시대부터 에도 시대에 걸쳐 마쓰마에 씨는 쇼군으로부터 교역 독점권을 인정받아 아이누와의 교역 조건을 스스로에게 유리한 것으로 바꾸어 나갔다. 아이누는 샤크샤인의 난이나 쿠나시르·메나시 봉기와 같은 반란을 일으켰지만 마쓰마에 번에 의해서 진압되었다. 1784년부터는 에조치의 개척을 시작해 연안에 몇 개의 이주지가 건설되었다.
# 1847년 5월 8일 - 젠코지 지진에 의해 사망자가 약 1만 명 정도 발생했다(이이야마 등의 피해도 포함).
# 1897년 - 시로 승격하였다.
# 마쓰시로 대본영이 조성되었다. 1944년 착공했으나 1945년 종전에 의해 폐기되었다.
# 1954년 - 제1차 쇼와의 대합병(편입 합병)이 있었다.
# 1959년 - 지쿠마가와 수해에 의해 사망자·행방불명자 71명, 침수가옥 2만 호 이상이 발생했다.
# 1966년 - 제2차 쇼와의 대합병(신설 합병)이 있었다.
# 1965년~1970년 - 마쓰시로 군발지진이 5년 반 동안 연이어 발생했다.
# 1985년 - 지부 산지 미끄럼 재해에 의해 사망자 26명이 발생하고 가옥 60호가 붕괴되었다.
# 1998년 - 1998년 동계 올림픽, 1998년 동계 패럴림픽이 개최되었다.
# 1999년 - 중핵시로 이행하였다.
# 2005년 - 가미미노치 군 도요노 정, 도가쿠시 촌, 기나사 촌, 사라시나군 오오카 촌을 편입하였다.
# 2010년 - 가미미노치 군 신슈신 정, 나카조 촌을 편입하였다.
# 1847년 5월 8일 - 젠코지 지진에 의해 사망자가 약 1만 명 정도 발생했다(이이야마 등의 피해도 포함).
# 1897년 - 시로 승격하였다.
# 마쓰시로 대본영이 조성되었다. 1944년 착공했으나 1945년 종전에 의해 폐기되었다.
# 1954년 - 제1차 쇼와의 대합병(편입 합병)이 있었다.
# 1959년 - 지쿠마가와 수해에 의해 사망자·행방불명자 71명, 침수가옥 2만 호 이상이 발생했다.
# 1966년 - 제2차 쇼와의 대합병(신설 합병)이 있었다.
# 1965년~1970년 - 마쓰시로 군발지진이 5년 반 동안 연이어 발생했다.
# 1985년 - 지부 산지 미끄럼 재해에 의해 사망자 26명이 발생하고 가옥 60호가 붕괴되었다.
# 1998년 - 1998년 동계 올림픽, 1998년 동계 패럴림픽이 개최되었다.
# 1999년 - 중핵시로 이행하였다.
# 2005년 - 가미미노치 군 도요노 정, 도가쿠시 촌, 기나사 촌, 사라시나군 오오카 촌을 편입하였다.
# 2010년 - 가미미노치 군 신슈신 정, 나카조 촌을 편입하였다.
제2차 세계 대전 때 히로시마는 일본제국 육군의 근거지가 되었고 우지나 항은 일본제국 해군의 근거지가 되었다. 도시에는 또한 커다란 병창이 있어 수송의 중심지였다. 1945년 8월 6일 오전 8시 15분, 미군은 세계 최초의 원자 폭탄인 리틀 보이를 히로시마 시의 중심부에 투하했다. 당시 히로시마 시의 인구는 약 34만 명이었으나 약 7~8만 명이 8월 6일 중에 사망했고 전쟁 이후 1945년 말까지 방사능 피해로 인해 시민 약 9~14만 명이 사망했다고 추정되고 있다. 도시 건물의 약 69%가 완전히 파괴되었고 약 7%가 심각하게 파괴되었다.
